Los cardenales participan por tercera vez en este certamen continental. Después de eliminar a Nacional de Uruguay ya se encuentra en octavos de final y ahora buscará estar entre los ocho mejores.
Primera Participación en 2010:
Por ganar la Copa Colombia en 2009 los capitalinos ganaron su derecho para participar en la Copa Sudamericana 2010. Llegaron hasta octavos de final donde en una reñida serie fueron eliminados por Atlético Mineiro.
| 2010 | |
| Primera Fase | Ida: Deportivo Lara 2 – 0 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 4 – 0 Deportivo Lara | |
| Segunda Fase | Ida: Santa Fe 2 – 1 Caracas |
| Vuelta: Caracas 0 – 0 Santa Fe | |
| Octavos de Final | Ida: Atlético Mineiro 2 – 0 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 1 – 0 Atlético Mineiro | |
A punto de la semifinal (2011):
En 2010 los albirrojos fueron terceros en la reclasificación y por esto obtuvieron su cupo en la Sudamericana. Santa Fe estuvo a punto de clasificar a la semifinal, pero en el último minuto Sergio Galván cometió un penal que fue convertido por el ‘Burrito’ Martínez de Vélez Sarsfield.
| 2011 | |
| Primera Fase | Ida: Universidad César Vallejo 1 – 1 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 2 – 0 Universidad César Vallejo | |
| Segunda Fase | Ida: Santa Fe 1 – 1 Deportivo Cali |
| Vuelta: Deportivo Cali 1(5) – (6)1 Santa Fe | |
| Octavos de Final | Ida: Botafogo 1 – 1 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 4 – 1 Botafogo | |
| Cuartos de Final | Ida: Santa Fe 1 – 1 Vélez Sarsfield |
| Vuelta: Vélez Sarsfield 3 – 2 Santa Fe | |
Participación Actual
| 2015 | |
| Primera Fase | Ida: Liga de Loja 0 – 0 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 3 – 0 Liga de Loja | |
| Segunda Fase | Ida: Nacional (URU) 0 – 2 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 0 – 1 Nacional (URU) | |
| Octavos de Final | Ida: Emelec 2 – 1 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 1 – 0 Emelec | |
| Cuartos de Final | Ida: Independiente 0 – 1 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe 1 – 1 Independiente | |
| Semifinal | Ida: Sportivo Luqueño 1 – 1 Santa Fe |
| Vuelta: Santa Fe vs Sportivo Luqueño | |
Total
| Números de Santa Fe en Copa Sudamericana | PJ | PG | PE | PP | GF | GC | Dif |
| Local | 11 | 7 | 3 | 1 | 20 | 6 | +14 |
| Visitante | 12 | 2 | 6 | 4 | 10 | 13 | -3 |
| Total | 23 | 9 | 9 | 5 | 30 | 19 | +11 |