En el Siglo XXI, el clásico español entre Real Madrid y F.C. Barcelona fue sinónimo de Leo Messi y Cristiano Ronaldo como rivales de club en los mejores equipos del mundo, al ser dos de los mejores delanteros y diferenciados del resto de jugadores. Además, son los máximos goleadores en la historia del clásico (Lionel Messi x26, Cristiano Ronaldo x18, Alfredo Di Stéfano x18, Karim Benzema x16, Raúl González x15).
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El delantero luso ha enfrentado al Fútbol Club Barcelona vistiendo los colores de Manchester United, Real Madrid y Juventus, haciendo la mayoría de sus goles ante el Barca con el club blanco. Cristiano Ronaldo le ha marcado al FC Barcelona en varios eventos deportivos: por Liga, Copa del Rey y Supercopa de España y Champions League.
El talentoso delantero de la Selección de Portugal ha enfrentado al Barcelona en 34 partidos, le ha hecho 20 goles y 13 de ellos fueron en el Camp Nou. Por la Liga de España anotó en 9 oportunidades en 18 partidos (0.5 goles por partido), en Copa del Rey hizo 5 tantos en 5 duelos (1.0 goles por partido), en la Supercopa de España marcó 4 en 5 encuentros (0.8 goles por partido) y en Champions League anotó 2 goles en 6 presentaciones (0.33 goles por partido).
Cuando el delantero de origen portugués le hizo gol al Barcelona el Real Madrid ganó seis partidos, empató cuatro y perdió cinco. El máximo goleador de la Champions League y de la historia del fútbol enfrentó en la Liga de Campeones seis veces a FC Barcelona: tres veces con el Manchester United; incluyendo la recordada final de 2008, dos veces con el Real Madrid y una vez con Juventus, donde marcó sus únicos dos goles al ‘Blaugrana’ en esta competición, tras un 0-3 con el que la Vecchia Signora se impuso en el Camp Nou.
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| Torneo | Resultado | Goles |
| Liga España 2010 – 2011 | Real Madrid 1 – 1 Barcelona | 1 |
| Copa del Rey 2010 – 2011 (Final) | Barcelona 0 – 1 Real Madrid | 1 |
| Supercopa de España 2011-2012 | Barcelona 3 – 2 Real Madrid | 1 |
| Liga España 2011 – 2012 | Barcelona 1 – 2 Real Madrid | 1 |
| Copa del Rey 2011-2012 (cuartos de final) | Barcelona 2-1 Real Madrid | 1 |
| Copa del Rey 2011-2012 (cuartos de final) | Real Madrid 2-2 Barcelona | 1 |
| Liga de España 2012 – 2013 | Barcelona 2 – 2 Real Madrid | 2 |
| Supercopa de España 2012-2013 (Final) | Barcelona 3-2 Real Madrid | 1 |
| Supercopa de España 2012-2013 (Final) | Real Madrid 2-1 Barcelona | 1 |
| Copa del Rey 2012 – 2013 (Semifinal) | Barcelona 1 – 3 Real Madrid | 2 |
| Liga de España 2013 – 2014 | Real Madrid 3 – 4 Barcelona | 1 |
| Liga de España 2014-2015 | Real Madrid 3-1 Barcelona | 1 |
| Liga de España 2014-2015 | Barcelona 2-1 Real Madrid | 1 |
| Liga de España 2015 – 2016 | Barcelona 1 – 2 Real Madrid | 1 |
| Liga de España 2017-2018 | Barcelona 2-2 Real Madrid | 1 |
| Supercopa de España (Final) 2017-2018 | Barcelona 1-3 Real Madrid | 1 |
| Champions League 2020-2021 (Fase de Grupos) | Barcelona 0-3 Juventus | 2 |
