La Copa Sudamericana inició oficialmente en 2002, en reemplazo de la Copa Merconorte y Mercosur. Actualmente, es considerado el segundo torneo más importante de Sudamérica a nivel de clubes después de la Copa Libertadores. A lo largo de los años y con los cambios de formato, el DIM ha participado en cinco ediciones del certamen continental gracias a sus buenos desempeños en la liga colombiana, ya que solo cuatro clubes del rentado local por año disputan el torneo.
Copa Sudamericana 2006 – 32vos de final
Esta fue la primera edición a la que el DIM logró clasificar, su debut fue amargo ya que cayó en Ibagué 3-1 ante Deportes Tolima; el referente del poderoso de la montaña, Mauricio Molina dejó su huella en la historia del club ese día, ya que anotó el primer gol en la historia del rojo paisa en esta competición. En la vuelta, el conjunto antioqueño no logró remontar la serie, empató 1-1 dejando un global de 5-1 a favor de los tolimenses. Este equipo tenía en sus filas jugadores como Mao Molina, César Valoyes y Juan Pablo Pino.
Copa Sudamericana 2016 – Cuartos de final
Se enfrentó en la primera ronda a Universidad Católica de Ecuador con un global de 2-1 a favor; en la siguiente fase tuvo como rival a Sportivo Luqueño de Paraguay y lo superó con un resultado global de 3-2, metiéndose entre los dieciséis mejores del torneo.
En octavos de final se midieron con Santa Cruz de Brasil, la serie se definió por el gol de visitante, ya que empataron 3-3 en el resultado global, pero el cuadro paisa anotó más goles fuera de casa. En cuartos de final, Cerro Porteño fue el verdugo del DIM, eliminándolo con un marcador de 2-0. Esta generación del equipo antioqueño contaba con jugadores como Hernán Hechalar, David González, Marlon Piedrahita y Juan Fernando Caicedo.
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Copa Sudamericana 2017 – 16vos de final
En esta edición, su participación no fue tan extensa como la del año anterior. En 16vos de final se enfrentó con Racing de Avellaneda, perdiendo la serie con un global de 6-3, esto decepcionó a los hinchas del DIM, ya que la nómina era muy parecida a la del año anterior que logró hacer la mejor Copa Sudamericana en la historia del club.
Copa Sudamericana 2018 – 16vos de final
Así como en 2016 fue beneficiado por la regla del gol de visitante, en esta ocasión se perjudicó. En la primera ronda del torneo se cruzó con Sol de América de Paraguay, en la ida en Asunción, el poderoso de la montaña cayó 2-0. La vuelta en el estadio Atanasio Girardot la ganó por 3-1 y esto dejó un 3-3 en el global, pero los paraguayos sí convirtieron gol en Medellín y eso les dio el pase a la siguiente ronda, dejando por fuera al conjunto paisa.
Copa Sudamericana 2024 -cuartos de final
Seis años pasaron para que el DIM volviera al torneo, esta es la primera edición que disputa el poderoso de la montaña con el nuevo formato. Los antioqueños compartieron el Grupo A con Always Ready, Defensa y Justicia y Universidad César Vallejo; el conjunto paisa terminó como primero del grupo con trece puntos y avanzó a los octavos de final donde enfrenta con Palestino de Chile.
En el duelo de ida, en el Estadio Nacional de Chile, el poderoso de la montaña se puso adelante en el marcador casi al final del primer tiempo. En el complemento, Palestino lo dio vuelta y parecía que el DIM perdía la oportunidad de salir con vida de Chile, pero en el último suspiro del partido Joaquín Varela volvió a anotar y rescató un valioso empate. La vuelta no pudo jugarse en el Atanasio Girardot, así que se disputó en el Estadio Hernán Ramírez Villegas, de Pereira. El DIM empezó ganando con un gol en contra a los 29′ y, a partir de ahí, las anotaciones empezaron a llover. Jaime Alvarado, Leyser Chaverra y Baldomero Perlaza sentenciaron la serie y el global finalizó 6-2 a favor del rojo paisa.
Igualó su participación de la edición 2016 cuando alcanzó los cuartos de final del certamen continental. En esta ocasión, el rival será Lanús de Argentina, que dejó en el camino al actual campeón, Liga de Quito.
